integrin 介导细胞粘附

多细胞生物能够有机地将众多的细胞联系在一个整体中，少不了细胞间的黏附作用。细胞黏附是细胞最基本的生命活动，在细胞增殖、维持活性、分化和迁移中具有关键作用。一旦细胞黏附发生异常，就会出现严重的病理变化，包括肿瘤的增殖、转移和抵抗凋亡等¹。细胞黏附的结构存在于几乎所有的多细胞生物体内的细胞中，并且细胞黏附的结构不是永恒不变的，是动态变化的²。

研究发现，存在多种介导细胞黏附的分子，整合素就是其中的一个大的家族。整合素是跨膜蛋白，由α和β异源二聚体组成。在哺乳动物中发现18个α亚单位和8个β亚单位构成24种不同的整合素。每个亚单位由三部分组成，即一个长的细胞外节段、跨膜节段和较短的细胞内节段³。细胞外段可以和和大部分的细胞外基质(ECM)结合，包括纤连蛋白（FN）、玻连蛋白、胶原和层连蛋白等，也可以和细胞的VCAM和ICAM等细胞表面受体结合,而细胞内段和细胞骨架蛋白连接^4,5。因此，整合素有两个主要的功能：首先，整合素在细胞骨架和细胞外基质之间起到了物理支架的作用，有利于维持组织的正常形态和功能；其次，整合素能够介导细胞内外的信号转导，并且这种传导是双向的，一方面，它们能够感受到外部环境的物理和化学刺激，并相应地调整细胞的生命活动⁶；另一方面，细胞内的信号也可以通过Talin和Kindlin激活整合素，或者通过Filamins抑制整合素，从而调节整合素与配体的亲和力⁷。

整合素介导细胞和细胞外基质的黏附主要是通过形成局部黏附（focal adhesions，FAs）的结构³。这个结构最初由一小部分整合素构成。之后细胞外基质诱导整合素逐成簇分布，成簇分布的整合素募集细胞内成千上万的蛋白，构成了整合素黏附复合物（Integrin adhere complex, IACs）。在这个过程中，局部黏附激酶FAK，SFK和其他的调节蛋白整合素连接激酶ILK, paxillin能够直接结合在α或者β亚单位的胞内段，促进其他蛋白的装配^8,9 。FAs形成之后也不是不变的，FAs是这些蛋白不断组装和拆除的动态平衡的结构³。

通过大量的研究发现，一些疾病的发生发展和整合素的异常息息相关。基础和临床的研究表明，整合素异常的表达是肿瘤发生发展的标志。整合素的异常表达使肿瘤细胞获得迁移和侵袭的能力，改变了细胞内的信号转导，使得它们能够在其他的微环境生存而不会触发内部的凋亡机制¹。并且，整合素的异常表达，还会导致肿瘤细胞耐药的发生¹⁰。整合素家族内的不同成员在肿瘤当中充当不同的角色，发挥不同的功能。Hu等人研究发现，前列腺癌的α6β1的异常表达，能够促进前列腺癌的转移，并且还激活了PI3K/akt和NF-κB信号通路，抑制了细胞凋亡，从而维持了肿瘤细胞的存活¹¹。同样在肿瘤骨转移的研究中，整合素αvβ3在发生了骨转移的肿瘤细胞中异常表达，促进肿瘤细胞骨转移，并且αvβ3能激活转录因子Runx2，上调基质金属蛋白酶MMP-9和MMP-13等，释放NF-κB配体RANKL，募集破骨细胞，从而诱导骨降解的发生¹²。此外整合素的异常表达不仅仅局限在肿瘤细胞中，整合素α4β1能促进髓系来源的具有免疫抑制作用的细胞极化，抑制了抗肿瘤免疫，从而促进了肿瘤的生长¹³。针对整合素相关的一些疾病，相应的药物也正研发。如，在炎性肠病中，通过抗α4或者抗α4β7抗体，阻断α4β7，从而阻碍了T细胞通过依赖整合素归巢到肠的能力，最终达到治疗炎性肠病的目的¹⁴。但是，整合素存在于正常的机体细胞中，直接通过阻断整合素是否会影响正常细胞还不太明确，在设计抗体时要有选择地在病变部位发挥作用。

对整合素深入研究，将有助于揭示炎性疾病和肿瘤转移过程的分子机制，为炎性疾病和肿瘤的临床治疗提供新的思路。

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